生化行業(yè)案例

【摘要】目的：探索高速智能管線式低溫膠體磨的創(chuàng)新設(shè)計(jì)理念科學(xué)合理的計(jì)算機(jī)化操作和低溫控制冷卻系統(tǒng)驗(yàn)證方法，以確保各類(lèi)智能化裝備和信息化系統(tǒng)的GMP合規(guī)性，為低溫膠體磨管線式制造行業(yè)實(shí)現(xiàn)工業(yè)自動(dòng)化、信息化提供有效的合規(guī)性途徑。方法：通過(guò)對(duì)最新的能低溫膠體磨創(chuàng)新設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分柝和國(guó)內(nèi)外GMP法規(guī)和指南中關(guān)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的要求的解讀，結(jié)合膠體磨在數(shù)據(jù)完整性、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)方面的常見(jiàn)缺陷，提出計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的基本要求和思路。結(jié)果與結(jié)論：結(jié)合目前國(guó)內(nèi)低溫膠體磨系統(tǒng)在物料粉碎過(guò)程中，其冷源形成一個(gè)閉路循環(huán)系統(tǒng)，使能源得到充分利用和行業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的應(yīng)用現(xiàn)狀及法規(guī)要求，只要能合理運(yùn)用基本的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，就可以滿足合規(guī)性的要求。 
【關(guān)鍵詞】高速管線式設(shè)計(jì)；低溫膠體磨系統(tǒng)驗(yàn)證；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)；GMP合規(guī)性；細(xì)度
0引言 
　　當(dāng)前，中國(guó)膠體磨的大部分是中小型企業(yè)，不到十幾家公司。即使與其他國(guó)內(nèi)機(jī)械行業(yè)相比，在設(shè)備和技術(shù)方面也存在很大差距。2000以前在大型制藥，食品，石油化工，催化劑和合成脂管道等重大項(xiàng)目中，配套膠體磨主要依靠進(jìn)口。僅有昊星科技能夠獨(dú)立研究和開(kāi)發(fā)高端產(chǎn)品。因此，昊星公司研發(fā)流體含顆粒超微級(jí)或納米級(jí)剪切分散粉碎研磨是代替進(jìn)口設(shè)備國(guó)產(chǎn)化改造必然性。我國(guó)制藥行業(yè)的工業(yè)自動(dòng)化和信息化水平，相對(duì)于其他領(lǐng)域仍比較薄弱，制藥行業(yè)的特殊性是其中一個(gè)重要的影響因素。制藥行業(yè)生產(chǎn)的是藥品，而藥品作為一種特殊的商品在藥品的整個(gè)生命周期各階段，從研發(fā)，臨床、生產(chǎn)、配送、經(jīng)營(yíng)等都需要遵守相應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)范(通稱(chēng)為GxP)，嚴(yán)格的法規(guī)監(jiān)管導(dǎo)致一些新型的、創(chuàng)新技術(shù)制藥行業(yè)中難以有效推廣。 
　　隨著2015年我國(guó)政府發(fā)布的《中國(guó)制造2025》戰(zhàn)略規(guī)劃的出臺(tái)，制造業(yè)向智能化方向的轉(zhuǎn)型升級(jí)，即智能制造將作為信息化與工業(yè)化深度融合的主攻方向[1]。因此，近年來(lái)智能裝備和分析儀器、自動(dòng)化和信息化系統(tǒng)等在制藥行業(yè)內(nèi)快速發(fā)展，相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在法規(guī)符合性的問(wèn)題也日益突出。盡管?chē)?guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已于2015年后發(fā)布公告，自2015年12月1日起實(shí)施GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》[2]，提供了可靠法規(guī)依據(jù)，且藥品生產(chǎn)企業(yè)在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的運(yùn)用和驗(yàn)證等方面也有了極大的需要。但是，相對(duì)于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家而言，我國(guó)的相關(guān)法規(guī)還不完善，落實(shí)到具體的實(shí)施層面上，還存在對(duì)法規(guī)理解不一致，驗(yàn)證方法不明確等情況。因此，有必要結(jié)合當(dāng)前國(guó)內(nèi)外最新的法規(guī)要求和發(fā)展趨勢(shì)，提出科學(xué)合理的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，以保障國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)在合規(guī)的前提下，膠體磨廣泛應(yīng)用于國(guó)民經(jīng)濟(jì)和民生的各個(gè)領(lǐng)域。由于需要適應(yīng)各種工況的要求，向高速智能低溫膠體磨制造的水平快速發(fā)展有著廣闊前景。

1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的合規(guī)性要求
目前，國(guó)內(nèi)適用于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的現(xiàn)行法規(guī)是2010版GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》，其第一條明確了適用范圍和定義：“本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中應(yīng)用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能”[2]。同時(shí)，也對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證、軟件分級(jí)、權(quán)限管理、變更管理、數(shù)據(jù)完整性等方面作了規(guī)定。
特別指出的是，隨著近年來(lái)越來(lái)越多的數(shù)據(jù)造假問(wèn)題在全球藥品監(jiān)督檢查中被發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)完整性也已經(jīng)成為制藥行業(yè)內(nèi)一個(gè)重要的議題，自2015年以來(lái)各國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和國(guó)際組織相繼推出了數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的法規(guī)和指南。對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)完整性體現(xiàn)在電子數(shù)據(jù)上，相比紙質(zhì)記錄更容易發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，隨著各類(lèi)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在制藥行業(yè)內(nèi)的應(yīng)用，電子數(shù)據(jù)問(wèn)題得以集中體現(xiàn)。我國(guó)也已經(jīng)于2018年1月5日再次發(fā)布《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》，明確規(guī)定了數(shù)據(jù)管理是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，應(yīng)當(dāng)貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期[3]。該規(guī)范還對(duì)電子數(shù)據(jù)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)提出了非常具體和明確的要求。
相比國(guó)內(nèi)而言，國(guó)外的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在制藥行業(yè)的應(yīng)用起步較早，除法規(guī)要求外，還有很多相關(guān)的指南文件，在自動(dòng)化系統(tǒng)驗(yàn)證、軟件驗(yàn)證、數(shù)據(jù)完整性等方面都有非常具體的定義和指導(dǎo)，我國(guó)制藥行業(yè)可以結(jié)合國(guó)內(nèi)的法規(guī)要求，制定出合理的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，以滿足法規(guī)要求。
2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證方法
通用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，主要參考由國(guó)際藥物工程協(xié)會(huì)（ISPE）出版的第5版GAMP，GAMP即“Good Automation Manufactory Practice”（良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南）[4]，這也是目前國(guó)際上認(rèn)可的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證通用指南。
實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證可參考?xì)W洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）于2018年8月修訂的Validation of Computerised Systems《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證指南》，它主要包括了實(shí)驗(yàn)室常用的Excel計(jì)算工作表驗(yàn)證及實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）等復(fù)雜系統(tǒng)的驗(yàn)證方法[5]。軟件驗(yàn)證可參考美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff《通用軟件驗(yàn)證指南》 [6]。
3低溫膠體磨系統(tǒng)驗(yàn)證
昊星科技研制高速智能管線式膠體磨創(chuàng)新設(shè)計(jì)有多方面創(chuàng)新，并用戶自行配置計(jì)算機(jī)S/D自動(dòng)化遠(yuǎn)程控制，并根據(jù)要求可以設(shè)置具有使用冷卻液等冷源不與研磨介質(zhì)接觸，只作為間接冷卻媒體，實(shí)現(xiàn)超低溫粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料符合GMP標(biāo)準(zhǔn)等綜合效果，而被粉碎后的物料保持著原生狀態(tài)。整體膠體磨研磨系統(tǒng)和過(guò)濾器、補(bǔ)償裝置、傳動(dòng)裝置、智能溫控等機(jī)械組成為新型智能膠體磨機(jī)組，只需在線連接進(jìn)料和出料或回流管道即能在密閉條件下運(yùn)行的機(jī)械化、自動(dòng)化程度高好，高速管線式膠體磨是一種新型分散、均質(zhì)、混合、高剪切超微粒研磨等多功能。廣泛應(yīng)用于二氧化鈦、白炭黑、硅油、碳黑、化學(xué)助劑:消泡劑、發(fā)泡劑、催化劑、消光劑、膠粘劑、顏料、阻燃材料、涂層漿料、乳化油、瀝青、煤漿、石墨烯、納米材料等食品、化工、制藥、日化、生物工程、水處理、礦產(chǎn)、新能源等行業(yè)領(lǐng)域。

低溫膠體磨為第四代新型膠體研磨機(jī)，該系統(tǒng)以制冷源為間接媒源與介質(zhì)無(wú)任何接觸，被粉碎物料通過(guò)冷卻在低溫下?tīng)顟B(tài)后，進(jìn)入機(jī)械粉碎機(jī)腔體內(nèi)通過(guò)膠體研磨輪(定子和轉(zhuǎn)子)相對(duì)高速旋轉(zhuǎn)，物料與葉片，齒盤(pán)，物料與物料之間的相互反復(fù)沖擊，碰撞，剪切，混合、攪拌、乳化、均質(zhì)、研磨、摩擦等綜合作用下，達(dá)到超微粒粉碎的理想效果。
低溫膠體磨巧妙的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)避免了物料的污染、研磨粉碎時(shí)出現(xiàn)的升溫。由于研磨輪的轉(zhuǎn)速比較低，從而大大減少了因摩擦產(chǎn)生的熱量;冷卻液從冷卻腔直冷粉碎室?guī)С鑫锪系耐瑫r(shí)，也帶走了熱量。所以，在常溫下，其介質(zhì)溫度會(huì)隨著處理時(shí)間延長(zhǎng)也隨之下降，可根據(jù)低溫膠體磨和制冷裝置匹配率設(shè)為在0-25℃、25-45℃等多個(gè)檔次控制調(diào)節(jié)范圍，完全可以滿足大多數(shù)用戶的需求，針對(duì)對(duì)低溫要求比較高的特殊用戶，該系列機(jī)型可加載水冷卻系統(tǒng)處理能力，且無(wú)需加大占用面積，從而達(dá)到更好的低溫效果。低溫膠體磨系統(tǒng)在物料粉碎過(guò)程中，其冷源形成一個(gè)閉路循環(huán)系統(tǒng)，使能源得到充分利用，節(jié)省能耗：在研磨粉碎時(shí)，處理的物料(固液混合物)在冷源溫度調(diào)節(jié)下長(zhǎng)期保持至溫度0-25度的低溫24小時(shí)連續(xù)運(yùn)行，根據(jù)物料的特性溫度，在低溫膠體磨的研磨粉碎過(guò)程中其溫度可調(diào)控，選擇最佳粉碎溫度，降低能耗，粉碎細(xì)度可達(dá)到10-700目，甚至達(dá)到微米μ等細(xì)度，區(qū)別于低溫粉碎機(jī)采用液氮冷源加注到介質(zhì)直接進(jìn)行冷凍，本設(shè)備優(yōu)點(diǎn)：使用冷卻液等冷源不與研磨介質(zhì)接觸，只作為間接冷卻媒體，實(shí)現(xiàn)超低溫粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料等綜合效果，而被粉碎后的物料保持著原生狀態(tài)。
3.1 設(shè)有過(guò)濾器和多向位移的補(bǔ)償裝置等保護(hù)方面系統(tǒng), 使研磨泵性能更加穩(wěn)定和運(yùn)行更安全。
3.2 高速管線低溫式膠體磨的組裝接觸面的密封均采用O型靜密封,特別是出料口連接密封面的部件改進(jìn)使機(jī)器的機(jī)械密封所承受壓力方面和密封強(qiáng)度更勝一籌。
3.3 選用衛(wèi)生級(jí)優(yōu)質(zhì)材料SUS304、SUS316L等，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品材料國(guó)產(chǎn)化，提高產(chǎn)品使用壽命主體部位采用不銹鋼材料；定子和轉(zhuǎn)子與物料接觸部件均采用硬質(zhì)合金材經(jīng)特殊工藝制成，其硬度可達(dá)到布氏硬度HB600左右，具有耐磨、抗腐蝕、難變型、精度高。    
3.4采用降低溫度水沖式水冷卻式組合機(jī)械密封裝置(昊星科技級(jí)水沖式冷卻式機(jī)械密封裝置-專(zhuān)利號(hào)CN201020608706.3等)夾套式冷卻水循環(huán)系統(tǒng)，克服了機(jī)器缺少液料或空轉(zhuǎn)時(shí)候的運(yùn)轉(zhuǎn)摩損缺點(diǎn)，密封精度高,減小了動(dòng)靜磨體的摩擦，形成流量壓力穩(wěn)定的流場(chǎng)，提高動(dòng)靜磨體的研磨均勻度，使粉末分散細(xì)度均小于2UM，增強(qiáng)了穩(wěn)定性和密封性，實(shí)現(xiàn)零泄露，并在啟動(dòng)機(jī)械時(shí)只需接通冷卻水到水沖式冷卻機(jī)械密封裝置時(shí)，具有冷卻主軸工作溫度和延長(zhǎng)機(jī)械壽命。
4自動(dòng)化軟件分級(jí)
軟件分級(jí)管理也是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，需結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)確定。軟件分級(jí)方法通常根據(jù)GAMP 5來(lái)進(jìn)行，分為基礎(chǔ)設(shè)施軟件（1類(lèi)）、不可配置軟件(3類(lèi)）、可配置軟件（4類(lèi)）和定制軟件（5類(lèi)）[4]。但是，在企業(yè)實(shí)際使用的部分復(fù)雜系統(tǒng)中，如SCADA（數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)）或MES（制造執(zhí)行系統(tǒng)），存在著組合使用COTS（商用現(xiàn)成品）軟件和定制代碼的可能性。
企業(yè)通常是對(duì)整套系統(tǒng)軟件進(jìn)行分級(jí)，如果定為3類(lèi)或4類(lèi)，可能導(dǎo)致部分影響GxP的關(guān)鍵功能沒(méi)有被驗(yàn)證；如果定為5類(lèi)，可能大大增加了驗(yàn)證工作的復(fù)雜程度和難度，會(huì)給患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要確保有適當(dāng)?shù)膶?zhuān)業(yè)人員協(xié)助，對(duì)復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的各個(gè)功能模塊進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，以確保影響GxP的關(guān)鍵功能都能經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

4高速管線式創(chuàng)新設(shè)計(jì)
4.1 設(shè)備進(jìn)料口和出料口均采用管道連接方法，物料通過(guò)管道線路進(jìn)行直接的超微粒粉碎、分散、乳化、解聚、均質(zhì)、混合、研磨和輸送等多功能自動(dòng)一體化連續(xù)生產(chǎn)的過(guò)程。
4.2 在調(diào)節(jié)盤(pán)后方和定子前面設(shè)置活動(dòng)墊圈，替代傳統(tǒng)的平面、軸承滑動(dòng)作用，減少調(diào)節(jié)盤(pán)活動(dòng)公差，并且在無(wú)潤(rùn)滑油的情況下，調(diào)節(jié)盤(pán)的調(diào)節(jié)靈巧，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、精度高，穩(wěn)定好。
4.3 動(dòng)力傳輸方面：本機(jī)器在運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中高速旋轉(zhuǎn)會(huì)產(chǎn)生機(jī)械離心力的輸出壓力（揚(yáng)程）可作為泵的動(dòng)力使用，具有同時(shí)輸送物料的功能，并節(jié)約能耗，高線速30-50r/ S運(yùn)轉(zhuǎn)。
4.4 在位清洗裝置，在不需要打開(kāi)或拆卸機(jī)器和管道連接的情況下，清洗液體直接通過(guò)聯(lián)接在位清洗裝置接口進(jìn)行在位清洗，操作方便，快捷靈活，以保證GMP。
4.5 在管線式運(yùn)行中隨時(shí)可以調(diào)節(jié)的定子與轉(zhuǎn)子采用高精密錐形齒輪之間間距的設(shè)計(jì)，同時(shí)本機(jī)器采用定位盤(pán)定位結(jié)構(gòu)，使定、轉(zhuǎn)子的間距調(diào)節(jié)進(jìn)退平穩(wěn)，操作簡(jiǎn)便，能夠達(dá)到迅速到位。
5 低溫膠體磨結(jié)構(gòu)分類(lèi)
5.1 進(jìn)料口封蓋開(kāi)啟方式：封蓋可做半開(kāi)啟式、人孔式和法蘭封閉式；
5.2 低溫膠體磨與高剪切分散乳化機(jī)(間隙式)乳化器使物料分散乳化混合使充分；
5.3 低溫膠體磨與通過(guò)控制閥門(mén)使物料循環(huán)管道進(jìn)行單一或多次循環(huán)處理
5.4 低溫膠體磨與攪拌機(jī)的攪拌器低速攪拌和高速分散相結(jié)合的工作機(jī)理使物料分散更均勻
5.5 低溫膠體磨與罐體的罐蓋由罐主體:分為單層或夾層（可按照具體要求和工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)）
5.6 低溫膠體磨與乳化均質(zhì)機(jī)、管線式研磨機(jī)(研磨泵)及電子控制柜等配置設(shè)備為全自動(dòng)設(shè)備。
6 溫度在5-25℃時(shí)細(xì)度曲線圖

7 低溫膠體磨技術(shù)參數(shù)

 
【結(jié)論】
低溫膠體磨系統(tǒng)在物料粉碎過(guò)程中，其冷源形成一個(gè)閉路循環(huán)系統(tǒng)，使能源得到充分利用，節(jié)省能耗：在研磨粉碎時(shí)，處理的物料(固液混合物)在冷源溫度調(diào)節(jié)下長(zhǎng)期保持至溫度0-25度的低溫24小時(shí)連續(xù)運(yùn)行，根據(jù)物料的特性溫度，在低溫膠體磨的研磨粉碎過(guò)程中其溫度可調(diào)控，選擇最佳粉碎溫度5-25℃，降低能耗，粉碎細(xì)度可達(dá)到1-10目，甚至達(dá)到微米μ等細(xì)度，區(qū)別于低溫粉碎機(jī)采用液氮冷源加注到介質(zhì)直接進(jìn)行冷凍，本設(shè)備設(shè)計(jì)創(chuàng)新優(yōu)點(diǎn)：使用冷卻液等冷源不與研磨介質(zhì)接觸，只作為間接冷卻媒體，實(shí)現(xiàn)超低溫粉碎，物料的防爆，防氧化而不污染物料等綜合效果，而被粉碎后的物料保持著原生狀態(tài)。
[參考文獻(xiàn)]
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